Научный междисциплинарный журнал «ПАМ-research» Альянса Компетенций «Парк Активных Молекул» — сетевое издание, освещающее научно-исследовательскую деятельность по разработке и испытаниям перспективных оригинальных фармпрепаратов, проводимых АК ПАМ и его партнерами, а также учеными, которые могут стать потенциальными партнерами АК ПАМ. Каждый номер журнала посвящен изучению новых активных молекул, классов соединений или направлений и содержит статьи о разных этапах создания оригинального фармацевтического препарата.

Этиологическая терапия новой коронавирусной инфекции вызываемой вирусом SARS-COV-2

Обзоры и дайджесты / Обзор мирового опыта и исследований Все статьи рубрики

Мотовилов Дмитрий Евгеньевич,
Еримбетов Кенес Тагаевич, д.б.н.
Хомякова Татьяна Ивановна, к.м.н.

ООО «Научно-исследовательский центр «Парк активных молекул», г. Обнинск

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, этиологическая терапия,  вирус SARS-COV-2, РНК-вирус, пандемия COVID-19, противовирусные препараты, пневмония, производное индолов.

 Скачать статью (322 КБ)

Введение

 

Эпидемия новой коронавирусной инфекции, вызываемой  вирусом SARS-CoV-2 (Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus), началась в конце декабря 2019 в китайском городе Ухань, а 11 марта 2020 года было объявлено о пандемии COVID-19 [1].  SARS-CoV-2, ранее 2019-nCoV (2019 novel coronavirus, Wuhanseafoodmarketpneumoniavirus),  - одноцепочный (+)РНК-вирус с оболочкой, относящийся к бетакоронавирусам, является новым штаммом коронавирусов, выявленным в конце 2019 года, вызывает опасное инфекционное заболевание  COVID-19. По состоянию на 26 марта 2020 по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире более 630 тысяч человек заразились  новым коронавирусом SARS-CoV-2 и более 29 тысяч погибли [2]. Количество выявленных больных растет с каждым днем, инфекция распространяется с высокой скоростью по всем странам, и число погибших увеличивается.

Главными причинами быстрого распространения инфекции является то, что  у большинства заражённых людей заболевание протекает в лёгкой форме, длительность инкубационного периода составляет 2-14 суток, инфекционирование вирусом происходит в основном воздушно-капельным путём от человека к человеку.

У 25% подтверждённых случаев заболевания инфекция протекает в тяжелом состоянии [3], и для их лечения необходимы этиологические лекарственные средства, обладающие противовирусной активностью. К сожалению, несмотря на то, что  в 2002 и 2012 годах человечество уже сталкивалось с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и ближневосточным респираторным синдромом (MERS), вызываемыми родственными видами коронавируса, ввиду их не катастрофических последствий для людей не были разработаны и внедрены в практику вакцины и этиологические препараты [3]. Вероятно, причиной отсутствия должного внимания к данной проблеме являлось то, что ранее удавалось успешно бороться с распространением инфекции методами карантина.

Одна из задач, которая должна быть решена для успешной борьбы с новой коронавирусной инфекцией и спасения жизней людей, которые переносят заболевание в тяжёлой форме, – разработка эффективной этиологической терапии. В данном обзоре рассматриваются аспекты этиологической терапии новой коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.

 

Рекомендации по этиологической терапии COVID-19 в различных странах

В настоящее время отсутствуют зарегистрированные  лекарственные препараты для лечения  больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2.  Основные рекомендации касаются симптоматического и поддерживающего лечения пациентов, а также борьбы с сопутствующими бактериальными инфекциями [4, 5].

Вместе с тем, различные медицинские организации опубликовали списки лекарственных препаратов, которые успешно применяются для лечения тяжело протекающей коронавирусной инфекции.

 

Рекомендации Министерства здравоохранения РФ

Министерство здравоохранения Российской Федерации опубликовало список рекомендуемых препаратов для терапии больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [3]. Ниже, в таблице 1, приведен перечень этих лекарственных средств. Как видно из таблицы 1, основными путями воздействия на больных коронавирусной инфекции является повышение резистентности организма медикаментозными методами, а также лекарственные средства прямого противовирусного действия. Например, Тоцилизумаб не является антивирусным препаратом, но применяется для лечения пациентов в тяжёлом состоянии с повреждениями лёгких и повышенным уровнем интерлейкина 6 в качестве противовоспалительной терапии.

 

Таблица    1. Препараты, рекомендуемые МЗ РФ для лечения больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2

 

Препарат (МНН)

Механизм действия

Формы выпуска

Схемы назначения

Лопинавир + Ритонавир

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2;

Ритонавир - ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ- 1 и ВИЧ-2

Таблетки/ суспензия

Лечение: 400 мг лопинавира/100 мг ритонавира назначаются каждые 12 часов в течение 14 дней в таблетированной форме. В случае невозможности перорального приема препаратов Лопинавир+Ритонавир (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) вводится в виде суспензии (5 мл) каждые

12 часов в течение 14 дней через назогастральный зонд

Хлорохин

Препарат, обладающий противомалярийным,

противопротозойным действием.

Применяется также при лечении красной

волчанки, ревматоидного артрита в связи с противовоспалительным и

иммуносупрессивным эффектом

Таблетки

500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней

Гидроксихлорохин

По структуре и механизму действия является аналогом

хлорохина. Применяется для лечения малярии и некоторых системных заболеваний

соединительной ткани

Таблетки

400 мг 2 раза в первые сутки, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней

Тоцилизумаб

Препарат на основе моноклональных антител,

ингибирует рецепторы ИЛ-6. При лечении COVID-19 предназначен для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением: c острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом цитокинового шторма.

Концентрат

для

приготовления

раствора

для

инфузий

400 мг внутривенно капельно

медленно (в течение не менее 1 часа), при недостаточном эффекте повторить введение через 12 ч.

Однократно вводить не более 800 мг.

Рекомбинантный

интерферон бета-1b

Рекомбинантный интерферон IFN-β1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови и снижает устойчивость Т-лимфоцитов к апоптозу, запускает экспрессию ряда белков, обладающих противовирусным, антипролиферативным и противовоспалительным действием, смещает цитокиновый баланс в пользу противовоспалительных цитокинов, тормозит пролиферацию лейкоцитов и нарушает презентацию аутоантигенов, снижает темп миграции лейкоцитов через ГЭБ за счет снижения экспрессии металлопротеаз, увеличивающих его проницаемость, снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к интерферону-гамма, а также усиливает их распад, является антагонистом интерферона-гамма

Препарат для подкожного введения

Лечение: 0,25 мг/мл (8 млн. МЕ) подкожно в течение 14 дней (всего 7 инъекций)

Рекомбинантный

интерферон альфа

Препарат, обладающий местным иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием

Раствор для интраназально-го введения

Лечение: по 3 капли в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней (разовая доза - 3000 ME, суточная доза – 15000-18000 ME)

 

Рекомендации Центра контроля и предотвращения заболеваний США

На 21 марта 2020 года Центр контроля и предотвращения заболеваний США (CDC) опубликовал информацию, что подтверждённых Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration – FDA) лекарственных средств для терапии больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, в настоящее время отсутствуют. При этом в число препаратов, возможных к применению для лечения нового коронавируса,  входят [6]:

  • Ремдесивир
  • Хлорохин и гидроксихлорохин,
  • Ритонавир/лопинавир.

Основной интерес CDC проявляет к клиническим исследованиям ремдесивира, в рамках которых пациенты в тяжелом и среднем состоянии здоровья получают экспериментальную терапию [7].

Кроме того, в настоящее время терапию можно получить в рамках других клинических исследований перспективных лекарственных средств, например, таких как лечение пациентов сарилумабом или вакциной mRNA-1273 (моноклональные антитела).

Рекомендации Национальной комиссии здравоохранения Китая

Национальная комиссия здравоохранения Китайской Народной Республики (NHC) рекомендует следующие противовирусные средства  для  терапии COVID-19 в своём руководстве по профилактике, диагностике и терапии новой индуцированной коронавирусной инфекцией пневмонии (таблица 2) [8].

 

Таблица 2. Препараты, рекомендуемые NHC КНР для лечения больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2

 

Лекарственные средства

Дозы

Метод введения

Продолжительность лечения

Интерферон-альфа

5 млн U, 2 раза в день

ингаляция

Не более 10 дней

Ритонавир/лопинавир

200мг/50мг/капсула, по 2 капсулы 2 раза в день

перорально

Не более 10 дней

Рибавирин

500 мг 2 или 3 раза в день в комбинации с ИФН-α или ритонавир/лопинавир

внутривенно

Не более 10 дней

Хлорохинфосфат

500 мг (300 мг для хлорохина) 2 раза в день

перорально

Не более 10 дней

Арбидол (Умифеновир)

200 мг, 3 раза в день

перорально

Не более 10 дней

 

Потенциально активные противовирусные соединения в отношении ARS-CoV-2

По оценке института Милкена в настоящее время к числу разрабатываемых препаратов, потенциально пригодных для лечения новой коронавирусной инфекции, можно отнести около 100 лекарственных средств: 20 моноклональных антител, 12 противовирусных средств, 5 клеточных терапевтических средств, 4 терапевтических РНК, 39 вакцин и 18 других соединений [9] (Рисунок 1).

 

Рисунок 1 - Разрабатываемые противовирусные препараты для терапии коронавируса

(Источник https://milkeninstitute.org/covid-19-tracker)

 

На 26.03.2020 проводится более 100 активных клинических исследований различных препаратов для лечения больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2  [10]. ВОЗ объявила, что для лечения больных, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, запускаются масштабные международные клинические исследования следующих перспективных препаратов и комбинаций [11, 23]:

  • Ремдесивир
  • Хлорохин и гидроксихлорохин
  • Ритонавир/лопинавир,
  • Ритонавир/лопинавир/интерферон β 

Ниже приведены примеры основных групп препаратов для противовирусной терапии в отношении больных, инфицированных SARS-CoV-2 (табл. 3).

 

Таблица 3Примеры противовирусных препаратов

Механизм действия

Препараты

Ингибиторы протеазы, нарушают синтез и сборку  вирусных частиц

Лопинавир / ритонавир

Дарунавир / кобицистат

Ингибиторы синтеза ДНК и РНК, препятствуют репликации вируса в клетке

Фавипиравир

Ремдесивир

Рибавирин

Софосбувир

Ингибиторы проникновения вирусных частиц в клетку/ слияния вирусных частиц с мембраной клетки

Умифеновир

Хлорохинфосфат, Гидроксихлорохинфосфат

Интерфероны

Интерферон бета-1b, 

Интерферон альфа

 

Ингибиторы протеаз вирусов

Лопинавир+ритонавир – ингибиторы протеазы ВИЧ, применявшиеся для лечения SARS-CoV-1, MERS-CoV. Активно используются и для лечения  SARS-CoV-2 в рамках текущих клинических исследований [10]. Следует отметить, что по результатам недавнего клинического исследования терапия с помощью лопинавира+ритонавира не приносит значительной пользы по сравнению со стандартным лечением [13]. Однако эти данные требуют проведения дополнительной апробации.

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Кобицистат – ингибитор ферментов печени человека (цитохром Р450 3А4). Предотвращает расщепление дуранавира ферментами печени.

Комбинация дарунавир/кобицистат предлагается в качестве альтернативы при невозможности применения лопинавира и ритонавира [14].

 

 Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот

Ремдесивир - ингибитор синтеза РНК широкого спектра действия, показавший активность против SARS-CoV-2 in vitro и родственных коронавирусов in vivo [15, 22]. Разрабатывался в качестве лекарственного средства против вируса Эболы.

Фавипиравир – ингибитор РНК-зависимой-РНК-полимеразы, разработанный для лечения широкого спектра РНК-вирусов. Показал большую эффективность при лечении SARS-CoV-2, чем лопинавир+ритонавир [16].

Рибавирин тормозит синтез вирусных ДНК и РНК [17]. Применяется для лечения широкого спектра инфекционных вирусных инфекций.

Софосбувир - ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита. Софосбувир подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата, который встраивается в растущую цепочку РНК и вызывает преждевременное прекращение синтеза РНК.

Софосбувир и рибавирин согласно компьютерному моделированию способны связываться с РНК-зависимой РНК-полимеразой SARS-CoV-2, что делает их перспективными лекарственными средствами для терапии новой коронавирусной инфекции [18].

Интерфероны

Интерферон бета-1b, интерферон альфа 2b. Оказывают антипролиферативную, противовирусную, иммуномодулирующую активности.  Показана их способность ингибировать репликацию SARS-CoV in vitro [21].

Ингибиторы проникновения вируса в клетку

Осельтамивир - ингибитор нейроминидазы вируса гриппа, препятствует  проникновению и освобождению из клетки вирусных частиц. Применялся, в том числе, для терапии MERS-CoV [19].

Умифеновир – ингибитор слияния с мембраной клетки, взаимодействует с гемагглютинином вируса гриппа [20]. Предотвращает заражение вирусом клеток организма пациента.

Хлорохинфосфат – противомалярийный, противопротозойный, противовоспалительный препарат. Препятствует проникновению патогена через мембрану клетки. Показал эффективность в терапии SARS-CoV-2 у взрослых пациентов [15].

В связи с развитием неблагоприятной ситуации, связанной с распространением коронавируса 2019-nCoV, ООО «Научно-исследовательский центр «Парк активных молекул» предлагает в качестве эффективного лекарственного препарата для предупреждения развития пневмонии, вызванной вирусами гриппа и ОРВИ, собственную инновационную разработку производного индолов.В результате разработки производного индолов установлено не только выраженное вирусоспецифическое, но и мембраностабилизирующее действие, то есть  его свойство изменять гибкость и увеличивать устойчивость мембран эпителиальных клеток бронхолегочной системы, способствовать созданию специфической иммунной защиты. Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать новую лекарственную форму производного индолов к применению до- и во время вирусной эпидемии, в том числе для предупреждения развития вирусной пневмонии, которая является главным осложнением гриппа и других вирусных инфекций (ОРВИ, включая коронавирусы).

Выявленные неожиданные мембраностабилизирующие и интерферониндуцирующие свойства производного индолов позволяют применять его для предупреждения развития вирусной пневмонии, которая является главным осложнением гриппа и других вирусных инфекций (ОРВИ, включая коронавирусы).

По производному индолов проведены изучения эффективности и безопасности на доклиническом уровне и первой фазы клинического исследования. При пандемии коронавируса 2019-nCoV важным является применение производного индолов в качестве  средства для предупреждения развития вирусной пневмонии, которая является главным осложнением коронавирусной инфекции. В настоящее время производственные и технические возможности позволяют производить производное индолов в достаточном количестве, чтобы в этот пандемический период оказать помощь значительному числу людей, не только предупредив развитие тяжелых форм коронавирусной инфекции, но и, возможно, снизив последствия вирусной пневмонии, которая проявляется в обширном фиброзе тканей легкого, снижении функции внешнего дыхания, гипоксии жизненно важных органов и общей инвалидизации.

Заключение

В настоящее время новая коронавирусная инфекция, вызываемая SARS-CoV-2, быстро распространяется по миру, несмотря на экстренные усилия местных правительств. Необходимость разработки этиологического медикаментозного лечения инфекции с помощью вакцинации и противовирусных препаратов определяется в связи с невозможностью остановить распространение инфекции (в отличие от  предыдущих случаев SARS, MERS), наличием угрозы здоровью и жизни пациента заражённого вирусом SARS-CoV-2, присутствием в группе риска развития осложнений у большого количества пациентов с ослабленной иммунной системой (пожилые люди). На разработку вакцины против вируса SARS-CoV-2 по оценкам специалистов может уйти времени до 2 лет. Основные усилия должны быть направлены на поиск наиболее быстрого решения этой проблемы. Одним из способов решения данной проблемы является клиническая апробация на наличие требуемого терапевтического эффекта у уже зарегистрированных или  находящихся на поздних этапах исследований противовирусных препаратов широкого спектра. Действие препаратов, направленных на  молекулярные мишени, общие у вируса SARS-CoV-2 и давно известных и поддающихся лечению широко распространённых инфекционных заболеваний.  Примерами таких препаратов являются:  комбинация лопинавир+ритонавир, рибавирин, умифеновир, интерферон бета-1b, интерферон альфа 2b. Интересным фактом оказалось то, что хлорохинфосфат, применяюшийся для лечения малярии - протозойной инфекции, тоже  по предварительным данным может обладать противовирусной активностью. Масштабные клинические исследования проводятся с целью оценки эффективности лечения инфекции SARS-CoV-2 уже зарегистрированными и разрабатываемыми препаратами. Среди разрабатываемых препаратов можно отметить производное индолов, который обладает не только вирусспецифическим действием, но может применяться в качестве средства профилактики развития пневмонии как осложнения вирусных инфекций дыхательной системы человека в удобной пероральной форме в виде капсул.

сул.

списокиспользованныхисточников

  1. 1. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020

    2. WHO Situation report – 69 Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 29 March 2020

    3. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 3 (03.03.2020)

    4. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected: Interim guidance V 1.2. 13 March 2020 WHO.

    5. Sasmita Poudel Adhikari, Sha Meng, Yu-Ju Wu, Yu-Ping Mao, Rui-Xue Ye, Qing-Zhi Wang, Chang Sun, Sean Sylvia,Scott Rozelle, Hein Raat & Huan Zhou. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect Dis Poverty 9, 29 (2020). https://doi.org/10.1186/s40249-020-00646-x

    6. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases «Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients» March 21, 2020 (www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html)

    7. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases «Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)» March 20, 2020 (www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html#investigational-therapeutics)

    8. Liying Dong1 , Shasha Hu2 , Jianjun Gao. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discoveries & Therapeutics. 2020; 14(1):58-60.

    9. milkeninstitute.org/covid-19-tracker

    10.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&Search=Apply&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=

    11. «WHO Launches Global Megatrial of the Four Most Promising Coronavirus Treatments». Mar 23, 2020 TrialSite News.

    12. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, Wong MML, Chan KH, Chan KS, Kao RYT, Poon LLM, Wong CLP, Guan Y, Peiris JSM, Yuen KY. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004; 59:252-256

    13. Bin Cao, M.D., Yeming Wang, M.D., Danning Wen, M.D., Wen Liu, M.S., Jingli Wang, M.D., Guohui Fan, M.S., Lianguo Ruan, M.D., Bin Song, M.D., Yanping Cai, M.D., Ming Wei, M.D., Xingwang Li, M.D., Jiaan Xia, M.D.,. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19/ The New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

    14. Тинбо Лян, Цай Монлю, Чэнь Юй, Чэнь Цзыобин, Фан Цян, Хань Вэйли, Ху Шаохуа, Ли Цзяньпин, Ли Тонг, Лу Сяоян, Цюй Тинтин, Шэнь Йихонг, Шэн Цзифан, Ван Хуафен, Вэй Гоцин, Сюй Кайцзинь, Чжао Сюэхун, Чжун Зифен, Чжоу Цзяньин. Справочник по профилактике и лечению COVID-19. Первая клиническая больница. Медицинский Факультет университета Чжэцзян. Март 2020.

    15. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., & Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269–271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

    16. Q. Cai, M. Yang, D. Liu, Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study, Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007

    17.  Graci JD, Cameron CE (January 2006). "Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses". Reviews in Medical Virology. 16 (1): 37–48. doi:10.1002/rmv.483. PMID

    18. Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020;248:117477. doi:10.1016/j.lfs.2020.117477

    19. Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, Boutolleau D, Guillot H, Vallois D, Lucet JC, Robert J, Mourvillier B, Delemazure J, Jaspard M, Lescure FX, Rioux C, Caumes E, Yazdanapanah Y. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018; 18:331

    20. Leneva IA, Russell RJ, Boriskin YS, Hay AJ (February 2009). "Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol". Antiviral Research. 81 (2): 132–40. doi:10.1016/j.antiviral.2008.10.009

    21. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3:e343

    22. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. (March 2018). "Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease". mBio. 9 (2). doi:10.1128/mBio.00221-18. PMC 5844999. PMID 29511076

    23. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 27 March 2020

     

    1. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020

    2. WHO Situation report – 69 Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 29 March 2020

    3. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 3 (03.03.2020)

    4. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected: Interim guidance V 1.2. 13 March 2020 WHO.

    5. Sasmita Poudel Adhikari, Sha Meng, Yu-Ju Wu, Yu-Ping Mao, Rui-Xue Ye, Qing-Zhi Wang, Chang Sun, Sean Sylvia,Scott Rozelle, Hein Raat & Huan Zhou. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect Dis Poverty 9, 29 (2020). https://doi.org/10.1186/s40249-020-00646-x

    6. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases «Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients» March 21, 2020 (www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html)

    7. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases «Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)» March 20, 2020 (www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html#investigational-therapeutics)

    8. Liying Dong1 , Shasha Hu2 , Jianjun Gao. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discoveries & Therapeutics. 2020; 14(1):58-60.

    9. milkeninstitute.org/covid-19-tracker

    10.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&Search=Apply&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=

    11. «WHO Launches Global Megatrial of the Four Most Promising Coronavirus Treatments». Mar 23, 2020 TrialSite News.

    12. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, Wong MML, Chan KH, Chan KS, Kao RYT, Poon LLM, Wong CLP, Guan Y, Peiris JSM, Yuen KY. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004; 59:252-256

    13. Bin Cao, M.D., Yeming Wang, M.D., Danning Wen, M.D., Wen Liu, M.S., Jingli Wang, M.D., Guohui Fan, M.S., Lianguo Ruan, M.D., Bin Song, M.D., Yanping Cai, M.D., Ming Wei, M.D., Xingwang Li, M.D., Jiaan Xia, M.D.,. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19/ The New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

    14. Тинбо Лян, Цай Монлю, Чэнь Юй, Чэнь Цзыобин, Фан Цян, Хань Вэйли, Ху Шаохуа, Ли Цзяньпин, Ли Тонг, Лу Сяоян, Цюй Тинтин, Шэнь Йихонг, Шэн Цзифан, Ван Хуафен, Вэй Гоцин, Сюй Кайцзинь, Чжао Сюэхун, Чжун Зифен, Чжоу Цзяньин. Справочник по профилактике и лечению COVID-19. Первая клиническая больница. Медицинский Факультет университета Чжэцзян. Март 2020.

    15. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., & Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269–271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

    16. Q. Cai, M. Yang, D. Liu, Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study, Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007

    17.  Graci JD, Cameron CE (January 2006). "Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses". Reviews in Medical Virology. 16 (1): 37–48. doi:10.1002/rmv.483. PMID

    18. Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020;248:117477. doi:10.1016/j.lfs.2020.117477

    19. Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, Boutolleau D, Guillot H, Vallois D, Lucet JC, Robert J, Mourvillier B, Delemazure J, Jaspard M, Lescure FX, Rioux C, Caumes E, Yazdanapanah Y. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018; 18:331

    20. Leneva IA, Russell RJ, Boriskin YS, Hay AJ (February 2009). "Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol". Antiviral Research. 81 (2): 132–40. doi:10.1016/j.antiviral.2008.10.009

    21. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3:e343

    22. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. (March 2018). "Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease". mBio. 9 (2). doi:10.1128/mBio.00221-18. PMC 5844999. PMID 29511076

    23. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 27 March 2020