PAM-1 som en metode til forebyggende indsats i tilfælde af coronavirusinfektion COVID-19. Forskningsresultater

Dette er en automatisk oversættelse.
Klik her for at læse publikationen på originalsproget.

Introduktion

Patogenesen af sygdomme forårsaget af coronavirus er i øjeblikket velbeskrevet fra forskellige synsvinkler og indebærer generelt udviklingen af en aggressiv inflammatorisk reaktion, der involverer luftvejene [1]. Sværhedsgraden af sygdommen hos patienter bestemmes af antallet af inficerede viruspartikler og værtsorganismens respons, herunder den genetisk og fænotypisk bestemte dominerende type af immunsystemet, samt tilstedeværelsen af kroniske sygdomme, der øger sandsynligheden for udvikler alvorlige komplikationer. Det inhalerede SARS-CoV-2-virus binder sig til epitelceller i nasopharynx og kommer ind i cellerne, hvor det begynder at formere sig, hvor hovedreceptoren for SARS-CoV2 er den angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-receptor. Cilierede celler er de primære infektionssteder i luftvejene [2]. Yderligere udvikling af processen er forbundet med reaktionen af immunsystemet og graden af skade på det vaskulære endotel, hvilket fører til dannelse af blodpropper og udvikling af myokardie og cerebral iskæmi.

Ud over de øvre luftveje udtrykkes ACE2 i lunger, hjerte, nyrer, tarme og vaskulært endotel. Forekomsten af endotel dysfunktion skyldes sandsynligvis vaskulære lidelser, når endotelceller er inficeret med COVID-19 virus. Det er blevet vist, at SARS-CoV-2 direkte kan inficere tredimensionelle modeller af menneskelige blodkar in vitro [3]. I beskrivelsen af kliniske tilfælde af død hos patienter med udvikling af multipel organsvigt forårsaget af COVID-19 [4] blev involvering af endotelceller i vaskulær seng af forskellige organer vist: tegn på direkte viral infektion af endotelceller og der blev fundet diffus endotelbetændelse. Det vaskulære endotel er et aktivt parakrint, endokrint og autokrint organ, der er essentielt for regulering af vaskulær tonus og vedligeholdelse af vaskulær homeostase.

Endothelial dysfunktion er hoveddeterminanten for mikrovaskulær dysfunktion, der skifter vaskulær balance mod større vasokonstriktion med efterfølgende organiskæmi, inflammation med samtidig vævsødem og en prokoagulant tilstand [5]. COVID-19 endotelitis kan forklare den systemiske svækkelse af mikrocirkulationsfunktionen i forskellige vaskulære senge og deres kliniske implikationer hos patienter med COVID-19. Denne hypotese giver en begrundelse for terapi, der sigter mod at stabilisere endotelet og samtidig bekæmpe viral replikation. Det membranotrope lægemiddel, der forhindrer virussens indtrængning i endotelceller og reducerer udviklingen af alvorlige manifestationer af coronavirusinfektion, er PAM-1, udviklet af PAM-preparations LLC, som har bestået alle nødvendige sikkerheds- og virkningsundersøgelser som et antiviralt lægemiddel med membranotropisk virkning.

Materialer og metoder

I perioden 24. marts til 15. juni 2020 blev 1140 flasker PAM-1 overdraget til beboere i Moskva, Moskva-regionen, Obninsk og Kaluga, hvoraf 216 flasker indeholdt 20 kapsler indeholdende 5 mg PAM-1, hvile - 10 kapsler med 10 mg af lægemidlet i hver. Hver deltager blev bedt om at efterlade et kontakttelefonnummer til kommunikation, desuden modtog han detaljerede instruktioner om brugen af stoffet og et "hot line"-telefonnummer, som han kunne ringe til når som helst på dagen. Deltagerne modtog dobbelt (5 mg) og enkelt (10 mg) kapsler i 10 dage. Personer fra højrisikogrupper - læger og andre læger, chauffører i offentlig transport, virksomhedsledere, der ikke kunne skifte til fjernarbejde, blev anbefalet at gentage indlæggelsesforløbet 5-7 dage efter afslutningen af den første aftale. Deltagerne i undersøgelsen forpligtede sig til at rapportere dette til hotline i tilfælde af alvorlig lungebetændelse, der opstod, mens de tog stoffet, samt at rapportere eventuelle helbredsproblemer ved hjælp af eventuelle kommunikationskanaler: e-mail, telefon, sociale netværk osv.

Ved afslutningen af lægemiddelindtagelsen blev der modtaget 114 dagbøger fra undersøgelsens deltagere, på baggrund af hvilke en analyse af befolkningen, der deltog i undersøgelsen, blev gennemført. I overensstemmelse med anbefalingerne for at tage stoffet blev et enkelt kursus med at tage stofferne gennemført af 82 personer, et dobbelt kursus - af 27 personer. Et tre-gangskursus med en uges pause blev gennemført af tre personer, et fire-gangs kursus af to personer. Deltagerne i undersøgelsen registrerede daglige data i selvobservationsdagbøger, deres velbefindende blev vurderet på en 10-trins skala, hvor 0 er meget dårlig og 10 er meget god tilstand. I begyndelsen af den "anden bølge" af coronavirus-infektion modtog 100 personer stoffet, blandt hvilke 5 personer klagede over en bivirkning i form af hovedpine og træthed.

Effektiviteten af lægemidlet blev vurderet af følgende parametre (% af deltagere af det samlede antal):

• udseendet af tegn på en viral infektion efter starten af lægemidlet;
• progression af sygdommen i nærvær af de første tegn på den første dag af at tage lægemidlet eller endnu tidligere;
• udviklingen af betændelse i de midterste sektioner af åndedrætssystemet;
• udvikling af lungebetændelse.

Tolerabiliteten blev vurderet ud fra sværhedsgraden af klager, der opstod efter starten af lægemidlet.

Forskningsresultater. Befolkningsanalyse

Procentdelen af mænd og kvinder var 49:51. En analyse af deltagere med hensyn til risikogrupper efter alder, tilstedeværelse af kroniske sygdomme, erhverv og sandsynlighed for kontakt med COVID-inficerede patienter gav følgende fordeling: lavrisikogruppen (L, lav) omfattede 16,7 %, mellemrisikogruppen ( M, medium) - 11,4%, i højrisikogruppen (H, høj) - 35%, meget højrisikogruppen (VH, meget høj) bestod hovedsageligt af læger og medicinsk personale - 36,9% af det samlede antal deltagere (figur 1A).

Målt efter alder bestod den største gruppe (57 %) af personer fra 18 til 55 år, mens personer fra gruppen med moderat (55-65 år) og høj (over 65 år) risiko udgjorde 24,5 % og 18,5 %, henholdsvis (figur 1B).

Tolerabilitet af lægemidlet

Tolerabiliteten af lægemidlet var generelt god. Hovedpine på 2., 3. eller 4. indlæggelsesdag blev noteret af 23 personer (20,17%), svaghed om morgenen eller døsighed i en dag - 6 personer (5,26%), en person havde klager over bitterhed i munden i fem dage ved indlæggelsen havde man også kvalme, der fulgte med et fald i trykket. To personer havde forhøjet blodtryk på forskellige tidspunkter. Tryksvingninger, såvel som bitterhed i munden, blev noteret af deltagerne som ikke nye symptomer for dem, som ikke var blevet bemærket før, hvilket tyder på, at disse klager ikke var en konsekvens af at tage stoffet. Når du tog lægemidlets forbedrede formel (5 mg ifølge det aktive stof), var sværhedsgraden af hovedpine hos personer, der tidligere havde fremsat sådanne klager, mindre, så den kunne ignoreres eller fjernes ved at tage standard analgetika, hvilket gjorde det muligt at fuldføre administrationsforløbet (10 dage).

Lægemidlets effektivitet i henhold til de udvalgte parametre er vist i tabel 1. Det er bemærkelsesværdigt, at der blandt læger og medicinsk personale under en efterfølgende undersøgelse blev påvist IgM- og IgG-antistoffer mod COVID-19 hos 3 personer, mens disse personer gjorde det. ikke har tegn på lungebetændelse. Blandt de 40 personer (personale på en tandlægeklinik, der ikke holdt op med at arbejde), som tog stoffet, var der heller ingen tilfælde af udvikling af symptomer på lungebetændelse. Blandt kontaktpersonerne (5 personer) var der ikke et eneste tilfælde af udvikling af et alvorligt smitsomt forløb. I en gruppe læger (læger, medicinsk personale, paramedicinere) og ambulancechauffører bosat i Moskva (18 personer modtog stoffet, spørgeskemaer og selvovervågningsdagbøger blev ikke udfyldt, ingen klager blev modtaget på hotline) rapporterede gennem kommunikationskanaler, at der var ingen tilfælde af lungebetændelse var.

Omkring 40 personer af ikke-medicinske specialer, der var permanent bosiddende og arbejdede i Moskva, havde heller ingen klager forbundet med coronavirusinfektion, men indsendte ikke dokumenter og var derfor ikke inkluderet i ovenstående gennemgang. Under den "første bølge" af coronavirus-infektion fra 23. marts til 15. juni 2020 blev mere end 130.000 mennesker smittet i Moskva, og 1.358 mennesker døde, det vil sige, at dødsraten var mere end 1% af de smittede. Pr. 12. januar 2021 var dødeligheden 1,39 %. Blandt mere end 1000 personer, der tog PAM-1 i overensstemmelse med instruktionerne (1, 2 eller flere cyklusser med at tage stoffet), var der ingen dødsfald eller identificerede tilfælde af alvorlig lækage, der krævede hospitalsindlæggelse. Baseret på det implementerede forskningsprogram bør PAM-1 betragtes som et lovende forebyggende lægemiddel i tilfælde af risiko for at udvikle COVID-19-relaterede komplikationer.

Konklusion

Indtagelse af PAM-1-lægemidlet i en dosis på 5-10 mg pr. dag fører således ikke til udviklingen af signifikante negative virkninger, som ville forværre menneskers livskvalitet væsentligt og kunne kræve brug af farmakologiske midler. Identificerede forbigående symptomer på lægemidlets virkning på centralnervesystemet (hovedpine, svaghed, kvalme) er forbundet med virkningsmekanismen på vaskulære endotelmembraner og krævede ikke, med få undtagelser, foranstaltninger. Hyppigheden af udvikling af sådanne virkninger er inden for grænserne bestemt af individuel følsomhed over for lægemidlet.

Indtagelse af lægemidlet reducerer markant forekomsten af alvorlige former for sygdommen forårsaget af COVID-19 og kan anbefales til profylaktisk og terapeutisk brug.

Forfatterhold
LLC Research Center Park of Active Molecules, Obninsk:

• Yerimbetov K.T., doktor i biologiske videnskaber
• Zemlyanoy R.A., postgraduate studerende
• Kalashnikova E.A., Ph.D.
• Loy V.I.
• Goncharova A.Ya., Ph.D.
• Roziev R.A., Ph.D.

Khomyakova T.I. ¹ , Ph.D. (FGBNU "Research Institute of Human Morphology", Moskva)

Liste over anvendte kilder

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. et al. Treenigheden af COVID-19: immunitet, betændelse og intervention. Nat Rev Immunol 20, 363-374 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. Coronaviridae Study Group under International Committee on Taxonomy of Viruses. Arten alvorligt akut respiratorisk syndrom-relateret coronavirus: klassificering af 2019-nCoV og navngivet SARS-CoV-2. Nat. Microbiol.5, 536-544 (2020). doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. Epub 2020 2. marts.
3. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A. Hæmning af SARS-CoV-2-infektioner i konstrueret humant væv ved hjælp af klinisk opløselig human ACE2. celle. 2020 https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf offentliggjort online i pressen.
4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endotelcelleinfektion og endotelitis i COVID-19. Lancet. 2. maj 2020;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub 2020 21. april. PMID: 32325026; PMCID: PMC7172722.
5. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS. Vurderingen af endotelfunktion: fra forskning til klinisk praksis. cirkulation. 2012; 126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

Download artikel i PDF (394 KB)

Dette er en automatisk oversættelse.
Klik her for at læse publikationen på originalsproget.