PAM-1 als Methode zur Vorbeugung gegen die Coronavirus-Infektion COVID-19. Ergebnisse der Recherche

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Einführung

Die Pathogenese von Erkrankungen, die durch Coronaviren verursacht werden, ist derzeit aus verschiedenen Blickwinkeln gut beschrieben und impliziert allgemein die Entwicklung einer aggressiven Entzündungsreaktion unter Beteiligung der Atemwege [1]. Die Schwere der Erkrankung bei Patienten wird durch die Anzahl der infizierten Viruspartikel und die Reaktion des Wirtsorganismus bestimmt, einschließlich des genetisch und phänotypisch bestimmten dominanten Typs des Immunsystems, sowie des Vorhandenseins chronischer Krankheiten, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen schwere Komplikationen entwickeln. Das inhalierte SARS-CoV-2-Virus bindet an Epithelzellen im Nasopharynx und dringt in die Zellen ein, wo es sich zu vermehren beginnt, wobei der Hauptrezeptor für SARS-CoV2 der Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) ist. Flimmerzellen sind die primären Infektionsorte im Respirationstrakt [2]. Die weitere Entwicklung des Prozesses ist mit der Reaktion des Immunsystems und dem Grad der Schädigung des Gefäßendothels verbunden, was zur Bildung von Blutgerinnseln und zur Entwicklung von Myokard- und Gehirnischämie führt.

Zusätzlich zu den oberen Atemwegen wird ACE2 in Lunge, Herz, Nieren, Darm und vaskulärem Endothel exprimiert. Das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion ist wahrscheinlich auf Gefäßerkrankungen zurückzuführen, wenn Endothelzellen mit dem COVID-19-Virus infiziert sind. Es wurde gezeigt, dass SARS-CoV-2 dreidimensionale Modelle menschlicher Blutgefäße in vitro direkt infizieren kann [3]. Bei der Beschreibung klinischer Todesfälle von Patienten mit der Entwicklung eines durch COVID-19 verursachten multiplen Organversagens [4] wurde die Beteiligung von Endothelzellen des Gefäßbetts verschiedener Organe gezeigt: Anzeichen einer direkten viralen Infektion von Endothelzellen und diffuse endotheliale Entzündung gefunden. Das vaskuläre Endothel ist ein aktives parakrines, endokrines und autokrines Organ, das für die Regulierung des Gefäßtonus und die Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase wesentlich ist.

Die endotheliale Dysfunktion ist die Hauptdeterminante der mikrovaskulären Dysfunktion, die das vaskuläre Gleichgewicht in Richtung einer stärkeren Vasokonstriktion mit anschließender Organischämie, Entzündung mit begleitendem Gewebeödem und einem prokoagulatorischen Zustand verschiebt [5]. COVID-19-Endothelitis kann die systemische Beeinträchtigung der Mikrozirkulationsfunktion in verschiedenen Gefäßbetten und ihre klinischen Auswirkungen bei Patienten mit COVID-19 erklären. Diese Hypothese liefert eine Begründung für eine Therapie, die darauf abzielt, das Endothel zu stabilisieren und gleichzeitig die virale Replikation zu bekämpfen. Das membranotrope Medikament, das das Eindringen des Virus in Endothelzellen verhindert und die Entwicklung schwerer Manifestationen einer Coronavirus-Infektion reduziert, ist PAM-1, entwickelt von PAM-preparations LLC, das alle erforderlichen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien als antivirales Medikament bestanden hat membranotrope Wirkung.

Materialen und Methoden

Im Zeitraum vom 24. März bis 15. Juni 2020 wurden 1140 Flaschen PAM-1 an Einwohner von Moskau, der Region Moskau, Obninsk und Kaluga übergeben, von denen 216 Flaschen 20 Kapseln mit 5 mg PAM-1 enthielten Rest - 10 Kapseln mit jeweils 10 mg des Arzneimittels. Jeder Teilnehmer wurde gebeten, eine Kontakttelefonnummer für die Kommunikation zu hinterlassen, außerdem erhielt er detaillierte Anweisungen zur Verwendung des Medikaments und eine „Hotline“ -Telefonnummer, die er zu jeder Tageszeit anrufen konnte. Die Teilnehmer erhielten 10 Tage lang Doppel- (5 mg) und Einzelkapseln (10 mg). Personen aus Risikogruppen - Ärzte und andere medizinische Fachkräfte, Fahrer öffentlicher Verkehrsmittel, Unternehmensleiter, die nicht auf Fernarbeit umstellen konnten, wurde empfohlen, den Aufnahmekurs 5-7 Tage nach Ende des ersten Termins zu wiederholen. Die Teilnehmer der Studie verpflichteten sich, dies im Falle einer schweren Lungenentzündung, die während der Einnahme des Medikaments aufgetreten ist, an die Hotline zu melden sowie gesundheitliche Probleme über alle Kommunikationskanäle zu melden: E-Mail, Telefon, soziale Netzwerke usw.

Am Ende der Medikamenteneinnahme gingen von den Studienteilnehmern 114 Tagebücher ein, auf deren Grundlage eine Analyse der an der Studie teilnehmenden Population durchgeführt wurde. In Übereinstimmung mit den Empfehlungen für die Einnahme des Medikaments wurde eine einzelne Einnahme der Medikamente von 82 Personen, eine doppelte Einnahme von 27 Personen abgeschlossen. Ein dreimaliger Kurs mit einwöchiger Pause wurde von drei Personen absolviert, ein viermaliger Kurs von zwei Personen. Die Teilnehmer der Studie erfassten täglich Daten in selbstüberwachenden Tagebüchern, ihr Wohlbefinden wurde auf einer 10-Punkte-Skala bewertet, wobei 0 für einen sehr schlechten und 10 für einen sehr guten Zustand steht. Zu Beginn der „zweiten Welle“ der Coronavirus-Infektion erhielten 100 Personen das Medikament, darunter klagten 5 Personen über eine Nebenwirkung in Form von Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Die Wirksamkeit des Medikaments wurde anhand der folgenden Parameter bewertet (% der Teilnehmer an der Gesamtzahl):

• das Auftreten von Anzeichen einer Virusinfektion nach Beginn des Arzneimittels;
• Fortschreiten der Krankheit bei Vorliegen der ersten Anzeichen am ersten Tag der Einnahme des Arzneimittels oder sogar früher;
• die Entwicklung einer Entzündung in den mittleren Abschnitten des Atmungssystems;
• Entwicklung einer Lungenentzündung.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Schwere der Beschwerden beurteilt, die nach Beginn des Medikaments auftraten.

Forschungsergebnisse. Bevölkerungsanalyse

Der Anteil von Männern und Frauen betrug 49:51. Eine Analyse der Teilnehmer nach Zuordnung zu Risikogruppen nach Alter, Vorliegen chronischer Erkrankungen, Beruf und Kontaktwahrscheinlichkeit zu COVID-infizierten Patienten ergab folgende Verteilung: Die Gruppe mit niedrigem Risiko (L, niedrig) umfasste 16,7 %, die Gruppe mit mittlerem Risiko ( M, mittel) - 11,4 %, in der Gruppe mit hohem Risiko (H, hoch) - 35 %, die Gruppe mit sehr hohem Risiko (VH, sehr hoch) bestand hauptsächlich aus Ärzten und medizinischem Personal - 36,9 % der Gesamtzahl der Teilnehmer (Abbildung 1A).

Nach Alter bestand die größte Gruppe (57%) aus Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren, während Personen aus der Gruppe mit mittlerem (55-65 Jahre) und hohem Risiko (über 65 Jahre) 24,5% ausmachten und 18,5 % (Abbildung 1B).

Verträglichkeit des Medikaments

Die Verträglichkeit des Medikaments war im Allgemeinen gut. Kopfschmerzen am 2., 3. oder 4. Tag der Aufnahme wurden von 23 Personen (20,17%), Schwäche am Morgen oder Schläfrigkeit für einen Tag festgestellt - 6 Personen (5,26%), eine Person hatte fünf Tage lang Beschwerden über Bitterkeit im Mund Bei der Aufnahme hatte man auch Übelkeit, begleitet von einem Druckabfall. Zwei Personen hatten zu unterschiedlichen Zeiten Bluthochdruck. Druckschwankungen sowie Bitterkeit im Mund wurden von den Teilnehmern als nicht neue Symptome für sie festgestellt, die zuvor nicht bemerkt worden waren, was darauf hindeutet, dass diese Beschwerden keine Folge der Einnahme des Medikaments waren. Bei der Einnahme der verbesserten Formulierung des Medikaments (5 mg für den Wirkstoff) war die Schwere der Kopfschmerzen bei Personen, die zuvor solche Beschwerden hatten, geringer, so dass sie ignoriert oder durch die Einnahme von Standard-Analgetika beseitigt werden konnten, was es ermöglichte, sie zu vervollständigen im Laufe der Verabreichung (10 Tage).

Die Wirksamkeit des Arzneimittels gemäß den ausgewählten Parametern ist in Tabelle 1 dargestellt. Es ist bemerkenswert, dass bei Ärzten und medizinischem Personal während einer anschließenden Untersuchung bei 3 Personen IgM- und IgG-Antikörper gegen COVID-19 nachgewiesen wurden, während diese Personen dies nicht taten Anzeichen einer Lungenentzündung haben. Unter den 40 Personen (Mitarbeiter einer Zahnklinik, die nicht aufhörten zu arbeiten), die das Medikament einnahmen, gab es auch keinen Fall, in dem Symptome einer Lungenentzündung auftraten. Unter den Kontaktpersonen (5 Personen) gab es keinen einzigen Fall der Entwicklung eines schweren Infektionsprozesses. In einer Gruppe von in Moskau lebenden Ärzten (Ärzten, medizinischem Personal, Sanitätern) und Krankenwagenfahrern (18 Personen erhielten das Medikament, Fragebögen und Selbstüberwachungstagebücher wurden nicht ausgefüllt, es gingen keine Beschwerden über die Hotline ein) wurde über Kommunikationskanäle berichtet, dass es dort war Es gab keine Fälle von Lungenentzündung.

Ungefähr 40 Personen nichtmedizinischer Fachrichtungen, die dauerhaft in Moskau leben und arbeiten, hatten ebenfalls keine Beschwerden im Zusammenhang mit einer Coronavirus-Infektion, reichten jedoch keine Dokumente ein und wurden daher nicht in die obige Überprüfung einbezogen. Während der „ersten Welle“ der Coronavirus-Infektion vom 23. März bis 15. Juni 2020 wurden in Moskau mehr als 130.000 Menschen infiziert und 1.358 Menschen starben, das heißt, die Todesrate lag bei mehr als 1 % der Infizierten. Am 12. Januar 2021 betrug die Sterblichkeitsrate 1,39 %. Unter mehr als 1000 Personen, die PAM-1 gemäß den Anweisungen einnahmen (1, 2 oder mehr Zyklen der Einnahme des Medikaments), gab es keine Todesfälle oder Fälle von schwerem Auslaufen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Basierend auf dem implementierten Forschungsprogramm sollte PAM-1 als vielversprechendes präventives Medikament im Falle des Risikos der Entwicklung von COVID-19-assoziierten Komplikationen angesehen werden.

Fazit

Daher führt die Einnahme von PAM-1 in einer Dosis von 5-10 mg pro Tag nicht zur Entwicklung signifikanter negativer Wirkungen, die die Lebensqualität der Menschen erheblich verschlechtern würden und den Einsatz von pharmakologischen Mitteln erfordern könnten. Identifizierte vorübergehende Symptome der Wirkung des Arzneimittels auf das Zentralnervensystem (Kopfschmerzen, Schwäche, Übelkeit) stehen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus auf vaskuläre Endothelmembranen und erforderten bis auf wenige Ausnahmen keine Maßnahmen. Die Häufigkeit der Entwicklung solcher Effekte liegt innerhalb der Grenzen, die durch die individuelle Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament bestimmt werden.

Die Einnahme des Medikaments reduziert die Inzidenz schwerer Formen der durch COVID-19 verursachten Krankheit erheblich und kann zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung empfohlen werden.

Autorenteam
LLC Research Center Park of Active Molecules, Obninsk:

• Yerimbetov K.T., Doktor der Biowissenschaften
• Zemlyanoy R.A., Doktorand
• Kalaschnikova E.A., Ph.D.
• Loy VI.
• Goncharova A. Ya., Ph.D.
• Roziev R.A., Ph.D.

Khomyakova T.I. ¹ , Ph.D. (FGBNU „Forschungsinstitut für Humanmorphologie“, Moskau)

Liste der verwendeten Quellen

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. et al. Die Dreieinigkeit von COVID-19: Immunität, Entzündung und Intervention. Nat. Rev. Immunol. 20, 363–374 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. Coronaviridae-Studiengruppe des Internationalen Komitees für die Taxonomie von Viren. Das mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom zusammenhängende Coronavirus der Art: Klassifizierung von 2019-nCoV und Benennung von SARS-CoV-2. Nat. Microbiol.5, 536-544 (2020). doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. Epub 2020 2. März.
3. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A. Hemmung von SARS-CoV-2-Infektionen in manipulierten menschlichen Geweben unter Verwendung von löslichem menschlichem ACE2 in klinischer Qualität. Zelle. 2020 https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf online im Druck veröffentlicht.
4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endothelzellinfektion und Endothelitis bei COVID-19. Lanzette. 2020 Mai 2;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub 21. April 2020. PMID: 32325026; PMC-ID: PMC7172722.
5. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS. Die Beurteilung der Endothelfunktion: von der Forschung in die klinische Praxis. Verkehr. 2012; 126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

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