PAM-1 kaip profilaktikos metodas užsikrėtus koronavirusine infekcija COVID-19. Tyrimo rezultatai

Tai yra automatinis vertimas.
Spauskite čia, kad perskaitytumėte leidinį originalo kalba.

Įvadas

Koronavirusų sukeltų ligų patogenezė šiuo metu yra gerai aprašyta įvairiais požiūriais ir paprastai reiškia, kad išsivysto agresyvi uždegiminė reakcija, apimanti kvėpavimo takus [1]. Ligos sunkumą pacientams lemia užkrėstų viruso dalelių skaičius ir šeimininko organizmo reakcija, įskaitant genetiškai ir fenotipiškai nulemtą dominuojantį imuninės sistemos tipą, taip pat lėtinių ligų buvimą, didinančių tikimybę vystosi sunkios komplikacijos. Įkvėptas SARS-CoV-2 virusas jungiasi prie epitelio ląstelių nosiaryklėje ir patenka į ląsteles, kur pradeda daugintis, o pagrindinis SARS-CoV2 receptorius yra angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (ACE2) receptorius. Blakstienos ląstelės yra pagrindiniai kvėpavimo takų infekcijos lokai [2]. Tolesnis proceso vystymasis yra susijęs su imuninės sistemos reakcija ir kraujagyslių endotelio pažeidimo laipsniu, dėl kurio susidaro kraujo krešuliai ir išsivysto miokardo bei smegenų išemija.

Be viršutinių kvėpavimo takų, ACE2 išreiškiamas plaučiuose, širdyje, inkstuose, žarnyne ir kraujagyslių endotelyje. Endotelio disfunkcijos dažnis tikėtinas dėl kraujagyslių sutrikimų, kai endotelio ląstelės yra užkrėstos COVID-19 virusu. Įrodyta, kad SARS-CoV-2 in vitro gali tiesiogiai užkrėsti trimačius žmogaus kraujagyslių modelius [3]. Aprašant pacientų, kuriems išsivystė dauginis organų nepakankamumas, sukeltas COVID-19 [4], klinikinius mirties atvejus, buvo parodytas įvairių organų kraujagyslių lovos endotelio ląstelių įsitraukimas: tiesioginės virusinės endotelio ląstelių infekcijos požymiai ir buvo nustatytas difuzinis endotelio uždegimas. Kraujagyslių endotelis yra aktyvus parakrininis, endokrininis ir autokrininis organas, būtinas kraujagyslių tonusui reguliuoti ir kraujagyslių homeostazei palaikyti.

Endotelio disfunkcija yra pagrindinis mikrovaskulinės disfunkcijos veiksnys, perkeliantis kraujagyslių pusiausvyrą į didesnį vazokonstrikciją ir vėlesnę organų išemiją, uždegimą kartu su audinių edema ir prokoaguliacine būsena [5]. COVID-19 endotelitas gali paaiškinti sisteminį mikrocirkuliacijos sutrikimą įvairiose kraujagyslėse ir jų klinikines pasekmes pacientams, sergantiems COVID-19. Ši hipotezė suteikia pagrindą terapijai, kuria siekiama stabilizuoti endotelį, kovojant su viruso replikacija. Membranotropinis vaistas, neleidžiantis virusui prasiskverbti į endotelio ląsteles ir mažinantis sunkių koronavirusinės infekcijos apraiškų atsiradimą, yra PAM-1, sukurtas PAM-preparations LLC, kuris praėjo visus būtinus saugumo ir veiksmingumo tyrimus kaip antivirusinis vaistas. membranotropinis veikimas.

medžiagos ir metodai

Per laikotarpį nuo 2020 m. kovo 24 d. iki birželio 15 d. Maskvos, Maskvos srities, Obninsko ir Kalugos gyventojams buvo perduota 1140 butelių PAM-1, iš kurių 216 butelių buvo 20 kapsulių, kuriose yra 5 mg PAM-1. poilsis - 10 kapsulių, kurių kiekvienoje yra 10 mg vaisto. Kiekvieno dalyvio buvo paprašyta palikti kontaktinį telefono numerį bendravimui, be to, jis gavo išsamias vaisto vartojimo instrukcijas ir „karštosios linijos“ telefono numerį, kuriuo galėjo skambinti bet kuriuo paros metu. Dalyviai 10 dienų gavo dvigubas (5 mg) ir vienkartines (10 mg) kapsules. Didelės rizikos grupių asmenims – gydytojams ir kitiems medicinos darbuotojams, viešojo transporto vairuotojams, įmonių vadovams, negalintiems pereiti prie nuotolinio darbo, priėmimo kursą rekomenduota kartoti praėjus 5-7 dienoms po pirmojo priėmimo pabaigos. Tyrimo dalyviai įsipareigojo apie tai pranešti pasitikėjimo telefonu, esant sunkiam plaučių uždegimui, kuris pasireiškė vartojant vaistą, taip pat apie sveikatos sutrikimus pranešti bet kokiais komunikacijos kanalais: elektroniniu paštu, telefonu, socialiniais tinklais ir kt.

Pasibaigus vaistų vartojimui iš tyrimo dalyvių buvo gauta 114 dienoraščių, kurių pagrindu buvo atlikta tyrime dalyvavusių gyventojų analizė. Vadovaujantis vaisto vartojimo rekomendacijomis, vienkartinį vaistų vartojimo kursą baigė 82 asmenys, dvigubą – 27 asmenys. Trijų kartų kursą su savaitės pertrauka baigė trys žmonės, keturių – du. Tyrimo dalyviai kasdienius duomenis įrašė į savistabos dienoraščius, jų savijauta buvo vertinama 10 balų skalėje, kur 0 – labai prasta, o 10 – labai gera būklė. Prasidėjus koronavirusinės infekcijos „antrajai bangai“, vaistą gavo 100 žmonių, iš kurių 5 žmonės skundėsi šalutiniu poveikiu – galvos skausmu ir nuovargiu.

Vaisto veiksmingumas buvo vertinamas pagal šiuos parametrus (% visų dalyvių):

• virusinės infekcijos požymių atsiradimas po vaisto vartojimo pradžios;
• ligos progresavimas, esant pirmiesiems požymiams pirmąją vaisto vartojimo dieną ar dar anksčiau;
• uždegimo išsivystymas vidurinėse kvėpavimo sistemos dalyse;
• pneumonijos vystymasis.

Toleravimas buvo vertinamas pagal nusiskundimų, atsiradusių pradėjus vartoti vaistą, sunkumą.

Tyrimo rezultatai. Gyventojų analizė

Vyrų ir moterų procentas buvo 49:51. Dalyvių analizė pagal rizikos grupes pagal amžių, lėtinių ligų buvimą, profesiją ir kontakto su COVID infekuotais pacientais tikimybę davė tokį pasiskirstymą: mažos rizikos grupėje (L, žema) buvo 16,7%, vidutinės rizikos grupėje ( M, vidutinė) - 11,4%, didelės rizikos grupėje (H, didelė) - 35%, labai didelės rizikos grupėje (VH, labai didelė) daugiausia sudarė gydytojai ir medicinos personalas - 36,9% viso pacientų skaičiaus. dalyvių (1A pav.).

Pagal amžių didžiausią grupę (57 proc.) sudarė asmenys nuo 18 iki 55 metų amžiaus, o vidutinės (55-65 m.) ir didelės (vyresni nei 65 m.) rizikos grupės asmenys – 24,5 proc. atitinkamai 18,5% (1B pav.).

Vaisto toleravimas

Vaisto toleravimas paprastai buvo geras. Galvos skausmą 2, 3 ar 4 priėmimo dieną pastebėjo 23 žmonės (20,17 proc.), silpnumą ryte ar mieguistumą vieną dieną - 6 žmonės (5,26 proc.), vienas asmuo skundėsi kartumu burnoje penkias dienas. Priėmimo, taip pat buvo pykinimas, lydimas slėgio sumažėjimo. Du žmonės skirtingu metu turėjo aukštą kraujospūdį. Slėgio svyravimus, taip pat kartumą burnoje dalyviai pastebėjo kaip jiems nenaujus simptomus, kurie anksčiau nebuvo pastebėti, o tai rodo, kad šie nusiskundimai nebuvo vaisto vartojimo pasekmė. Vartojant patobulintą vaisto formulę (5 mg veikliajai medžiagai), galvos skausmas anksčiau tokių skundų buvo mažesnis, todėl jį buvo galima ignoruoti arba pašalinti vartojant standartinius analgetikus, o tai leido užbaigti. vartojimo kursas (10 dienų).

Vaisto veiksmingumas pagal pasirinktus parametrus pateiktas 1 lentelėje. Pažymėtina, kad tarp gydytojų ir medicinos personalo vėlesnio tyrimo metu IgM ir IgG antikūnai prieš COVID-19 buvo nustatyti 3 žmonėms, o šiems žmonėms nebuvo nustatyta. turi pneumonijos požymių. Tarp 40 žmonių (nenutraukusių darbo odontologijos klinikos personalo), vartojusių šį vaistą, taip pat nebuvo nė vieno atvejo, kad išsivystytų plaučių uždegimo simptomai. Tarp kontaktinių asmenų (5 asmenys) nebuvo nė vieno sunkaus infekcinio proceso išsivystymo atvejo. Maskvoje gyvenančių gydytojų (gydytojų, medicinos personalo, paramedikų) ir greitosios medicinos pagalbos vairuotojų grupėje (vaistą gavo 18 asmenų, anketos ir savikontrolės dienoraščiai nepildyti, pasitikėjimo linija nebuvo gauta jokių skundų) komunikacijos kanalais pranešė, kad nebuvo plaučių uždegimo atvejų Tai buvo.

Apie 40 ne medicinos specialybių asmenų, nuolat gyvenančių ir dirbančių Maskvoje, taip pat neturėjo nusiskundimų dėl koronavirusinės infekcijos, tačiau nepateikė dokumentų, todėl nebuvo įtraukti į aukščiau pateiktą apžvalgą. Per koronaviruso infekcijos „pirmąją bangą“ nuo 2020 m. kovo 23 d. iki birželio 15 d. Maskvoje užsikrėtė daugiau nei 130 000 žmonių, mirė 1 358 žmonės, tai yra, mirtingumas siekė daugiau nei 1% užsikrėtusiųjų. 2021 m. sausio 12 d. mirtingumas siekė 1,39 proc. Tarp daugiau nei 1000 žmonių, vartojusių PAM-1 pagal instrukcijas (1, 2 ar daugiau vaisto vartojimo ciklų), nebuvo mirčių ar nustatytų sunkaus nutekėjimo atvejų, dėl kurių reikėjo hospitalizuoti. Remiantis vykdoma Tyrimų programa, PAM-1 turėtų būti laikomas perspektyviu profilaktikos vaistu, esant COVID-19 komplikacijų rizikai.

Išvada

Taigi, vartojant PAM-1 5-10 mg per parą doze, neatsiranda reikšmingų neigiamų poveikių, kurie labai pablogintų žmonių gyvenimo kokybę ir gali tekti naudoti farmakologines priemones. Nustatyti trumpalaikiai vaisto poveikio centrinei nervų sistemai simptomai (galvos skausmas, silpnumas, pykinimas) yra susiję su kraujagyslių endotelio membranų veikimo mechanizmu ir nereikėjo imtis priemonių, išskyrus kelias išimtis. Tokio poveikio atsiradimo dažnis neviršija individualaus jautrumo vaistui.

Vaisto vartojimas žymiai sumažina sunkių COVID-19 sukeltų ligos formų dažnį, todėl gali būti rekomenduojamas profilaktikai ir gydymui.

Autorių komanda
LLC tyrimų centro aktyvių molekulių parkas, Obninskas:

• Jerimbetovas K.T., biologijos mokslų daktaras
• Zemlyanoy R.A., magistrantūros studentas
• Kalašnikova E.A., Ph.D.
• Lojus V.I.
• Goncharova A.Ya., Ph.D.
• Rozievas R.A., mokslų daktaras

Khomyakova T.I. ¹ , Ph. (FGBNU „Žmogaus morfologijos tyrimų institutas“, Maskva)

Naudotų šaltinių sąrašas

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. ir kt. COVID-19 trejybė: imunitetas, uždegimas ir intervencija. Nat Rev Immunol 20, 363-374 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. Tarptautinio virusų taksonomijos komiteto Coronaviridae tyrimo grupė. Su sunkiu ūminiu kvėpavimo sindromu susijęs koronavirusas: klasifikuojamas 2019-nCoV ir pavadintas SARS-CoV-2. Nat. Microbiol.5, 536-544 (2020). doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. Epub 2020 kovo 2 d.
3. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A. SARS-CoV-2 infekcijų slopinimas inžineriniuose žmogaus audiniuose, naudojant klinikinio laipsnio tirpų žmogaus ACE2. ląstelė. 2020 m. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf paskelbtas internete spaudoje.
4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endotelio ląstelių infekcija ir endotelitas sergant COVID-19. Lancetas. 2020 m. gegužės 2 d.;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub, 2020 m. balandžio 21 d. PMID: 32325026; PMCID: PMC7172722.
5. Flammeris AJ, Andersonas T, Celermajer DS. Endotelio funkcijos vertinimas: nuo tyrimų iki klinikinės praktikos. tiražu. 2012 m.; 126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

Atsisiųskite straipsnį PDF formatu (394 KB)

Tai yra automatinis vertimas.
Spauskite čia, kad perskaitytumėte leidinį originalo kalba.