PAM-1 kā profilakses metode pret koronavīrusa infekciju COVID-19. Pētījuma rezultāti

Tas ir automātisks tulkojums.
Noklikšķiniet šeit, lai lasītu publikāciju oriģinālvalodā.

Ievads

Koronavīrusu izraisīto slimību patoģenēze pašlaik ir labi aprakstīta no dažādiem viedokļiem, un tā parasti nozīmē agresīvas iekaisuma reakcijas attīstību, kas ietver elpceļus [1]. Slimības smagumu pacientiem nosaka inficēto vīrusa daļiņu skaits un saimniekorganisma reakcija, tai skaitā ģenētiski un fenotipiski noteiktais dominējošais imūnsistēmas tips, kā arī hronisku slimību klātbūtne, kas palielina saslimšanas iespējamību. attīstās smagas komplikācijas. Ieelpotais SARS-CoV-2 vīruss saistās ar epitēlija šūnām nazofarneksā un iekļūst šūnās, kur tas sāk vairoties, un galvenais SARS-CoV2 receptors ir angiotenzīnu konvertējošā enzīma 2 (ACE2) receptors. Ciliētas šūnas ir primārie infekcijas loki elpceļos [2]. Tālāka procesa attīstība ir saistīta ar imūnsistēmas reakciju un asinsvadu endotēlija bojājuma pakāpi, kas izraisa asins recekļu veidošanos un miokarda un smadzeņu išēmijas attīstību.

Papildus augšējiem elpceļiem ACE2 izpaužas plaušās, sirdī, nierēs, zarnās un asinsvadu endotēlijā. Endotēlija disfunkcijas biežums, iespējams, ir saistīts ar asinsvadu traucējumiem, kad endotēlija šūnas ir inficētas ar COVID-19 vīrusu. Ir pierādīts, ka SARS-CoV-2 var tieši inficēt cilvēka asinsvadu trīsdimensiju modeļus in vitro [3]. Klīnisko nāves gadījumu aprakstā pacientiem ar COVID-19 izraisītu vairāku orgānu mazspēju [4], tika parādīta dažādu orgānu asinsvadu slāņa endotēlija šūnu iesaistīšanās: endotēlija šūnu tiešas vīrusu infekcijas pazīmes un tika konstatēts difūzs endotēlija iekaisums. Asinsvadu endotēlijs ir aktīvs parakrīnais, endokrīnais un autokrīnais orgāns, kas ir būtisks asinsvadu tonusa regulēšanai un asinsvadu homeostāzes uzturēšanai.

Endotēlija disfunkcija ir galvenais mikrovaskulārās disfunkcijas noteicošais faktors, mainot asinsvadu līdzsvaru uz lielāku vazokonstrikciju ar sekojošu orgānu išēmiju, iekaisumu ar vienlaicīgu audu tūsku un prokoagulantu stāvokli [5]. COVID-19 endotelīts var izskaidrot mikrocirkulācijas funkcijas sistēmiskos traucējumus dažādās asinsvadu gultnēs un to klīniskās sekas pacientiem ar Covid-19. Šī hipotēze sniedz pamatojumu terapijai, kuras mērķis ir stabilizēt endotēliju, vienlaikus apkarojot vīrusu replikāciju. Membranotropās zāles, kas novērš vīrusa iekļūšanu endotēlija šūnās un samazina smagu koronavīrusa infekcijas izpausmju attīstību, ir PAM-1, ko izstrādājis PAM-preparations LLC un kas ir izturējis visus nepieciešamos drošības un efektivitātes pētījumus kā pretvīrusu zāles ar membranotropiska darbība.

materiāli un metodes

Laika posmā no 2020. gada 24. marta līdz 15. jūnijam Maskavas, Maskavas apgabala, Obninskas un Kalugas iedzīvotājiem tika nodotas 1140 PAM-1 pudeles, no kurām 216 pudelēs bija 20 kapsulas, kas satur 5 mg PAM-1. atpūta - 10 kapsulas ar 10 mg zāļu katrā. Katrs dalībnieks tika lūgts atstāt kontakttālruni saziņai, turklāt viņš saņēma detalizētas instrukcijas par zāļu lietošanu un “karstā tālruņa” tālruņa numuru, uz kuru varēja zvanīt jebkurā diennakts laikā. Dalībnieki saņēma dubultās (5 mg) un vienas (10 mg) kapsulas 10 dienas. Personām no paaugstināta riska grupām - ārstiem un citiem medicīnas darbiniekiem, sabiedriskā transporta vadītājiem, uzņēmumu vadītājiem, kuri nevarēja pāriet uz attālinātu darbu, tika ieteikts atkārtot uzņemšanas kursu 5-7 dienas pēc pirmās pieņemšanas beigām. Pētījuma dalībnieki apņēmās par to ziņot uzticības tālrunim smagas pneimonijas gadījumā, kas radusies zāļu lietošanas laikā, kā arī ziņot par veselības problēmām, izmantojot jebkurus saziņas kanālus: e-pastu, tālruni, sociālos tīklus u.c.

Zāļu lietošanas beigās no pētījuma dalībniekiem tika saņemtas 114 dienasgrāmatas, uz kuru pamata tika veikta pētījumā piedalījušos iedzīvotāju analīze. Saskaņā ar zāļu lietošanas ieteikumiem vienu zāļu lietošanas kursu pabeidza 82 cilvēki, dubulto kursu - 27 cilvēki. Trīsreizējo kursu ar vienas nedēļas pārtraukumu pabeidza trīs cilvēki, četru kursu – divi. Pētījuma dalībnieki ikdienas datus ierakstīja paškontroles dienasgrāmatās, viņu pašsajūta tika vērtēta 10 ballu skalā, kur 0 ir ļoti slikts un 10 ir ļoti labs stāvoklis. Koronavīrusa infekcijas “otrā viļņa” sākumā zāles saņēmuši 100 cilvēki, no kuriem 5 cilvēki sūdzējušies par blakusparādību galvassāpju un noguruma veidā.

Zāļu efektivitāte tika novērtēta pēc šādiem parametriem (% dalībnieku no kopējā skaita):

• vīrusu infekcijas pazīmju parādīšanās pēc zāļu lietošanas sākuma;
• slimības progresēšana pirmo pazīmju klātbūtnē zāļu lietošanas pirmajā dienā vai pat agrāk;
• iekaisuma attīstība elpošanas sistēmas vidusdaļās;
• pneimonijas attīstība.

Tolerance tika novērtēta pēc sūdzību smaguma pakāpes, kas radās pēc zāļu lietošanas sākuma.

Pētījuma rezultāti. Iedzīvotāju analīze

Vīriešu un sieviešu procentuālā attiecība bija 49:51. Dalībnieku analīze pēc iedalījuma riska grupās pēc vecuma, hronisku slimību klātbūtnes, nodarbošanās un saskarsmes iespējamības ar COVID inficētiem pacientiem sniedza šādu sadalījumu: zema riska grupā (L, zems) bija 16,7%, vidēja riska grupā ( M, vidējs) - 11,4%, augsta riska grupā (H, augsts) - 35%, ļoti augsta riska grupā (VH, ļoti augsts) galvenokārt bija ārsti un medicīnas personāls - 36,9% no kopējā pacientu skaita. dalībnieki (1.A attēls) .

Pēc vecuma vislielāko grupu (57%) veidoja personas vecumā no 18 līdz 55 gadiem, savukārt vidēja (55-65 gadi) un augsta (vecāka par 65 gadiem) riska grupas personas sastādīja 24,5% un attiecīgi 18,5% (1.B attēls).

Zāles panesamība

Zāļu panesamība kopumā bija laba. Galvassāpes 2., 3. vai 4. uzņemšanas dienā konstatēja 23 cilvēkiem (20,17%), nespēku no rīta vai miegainību vienu dienu - 6 cilvēki (5,26%), vienai personai piecas dienas bija sūdzības par rūgtumu mutē. uzņemšanas laikā vienam bija arī slikta dūša, ko pavadīja spiediena pazemināšanās. Diviem cilvēkiem dažādos laikos bija paaugstināts asinsspiediens. Spiediena svārstības, kā arī rūgtumu mutē dalībnieki atzīmēja kā jaunus simptomus, kas iepriekš nebija novēroti, liekot domāt, ka šīs sūdzības nebija zāļu lietošanas sekas. Lietojot uzlaboto zāļu formulu (5 mg aktīvajai vielai), galvassāpju smagums cilvēkiem, kuri iepriekš bija sūdzējušies par šādām sūdzībām, bija mazāks, lai to varētu ignorēt vai noņemt, lietojot standarta pretsāpju līdzekļus, kas ļāva pabeigt ievadīšanas kurss (10 dienas).

Zāļu efektivitāte pēc izvēlētajiem parametriem ir parādīta 1. tabulā. Zīmīgi, ka starp ārstiem un medicīnas darbiniekiem turpmākās izmeklēšanas laikā IgM un IgG antivielas pret COVID-19 tika konstatētas 3 cilvēkiem, savukārt šiem cilvēkiem netika konstatētas. ir pneimonijas pazīmes. Starp 40 cilvēkiem (stomatoloģijas klīnikas darbinieki, kas nepārstāja strādāt), kuri lietoja zāles, arī nebija neviena pneimonijas simptomu parādīšanās. Starp kontaktpersonām (5 cilvēki) nebija neviena smaga infekcijas procesa attīstības gadījuma. Maskavā dzīvojošo ārstu (ārstu, medicīnas darbinieku, feldšeru) un ātrās palīdzības šoferu grupā (zāles saņēma 18 cilvēki, netika aizpildītas anketas un paškontroles dienasgrāmatas, pa uzticības tālruni netika saņemtas sūdzības) pa saziņas kanāliem ziņoja, ka nebija pneimonijas gadījumu Tā bija.

Aptuveni 40 nemedicīnas specialitāšu cilvēkiem, kuri pastāvīgi dzīvoja un strādā Maskavā, arī nebija sūdzību saistībā ar koronavīrusa infekciju, taču viņi neiesniedza dokumentus un tāpēc netika iekļauti minētajā pārskatā. Koronavīrusa infekcijas “pirmā viļņa” laikā no 2020. gada 23. marta līdz 15. jūnijam Maskavā inficējās vairāk nekā 130 000 cilvēku un nomira 1358 cilvēki, tas ir, mirstība bija vairāk nekā 1% no inficētajiem. 2021. gada 12. janvārī mirstības rādītājs bija 1,39%. Vairāk nekā 1000 cilvēku vidū, kuri lietoja PAM-1 saskaņā ar instrukcijām (1, 2 vai vairāk zāļu lietošanas cikliem), nebija neviena nāves vai konstatēta smaga noplūde, kuras dēļ būtu nepieciešama hospitalizācija. Pamatojoties uz īstenoto pētniecības programmu, PAM-1 jāuzskata par daudzsološu profilaktisku medikamentu gadījumā, ja pastāv COVID-19 izraisītu komplikāciju attīstības risks.

Secinājums

Tādējādi PAM-1 lietošana devā 5-10 mg dienā neizraisa būtisku negatīvu ietekmi, kas būtiski pasliktinātu cilvēku dzīves kvalitāti un varētu prasīt farmakoloģisko līdzekļu lietošanu. Konstatētie pārejošie simptomi, kas liecina par zāļu iedarbību uz centrālo nervu sistēmu (galvassāpes, vājums, slikta dūša), ir saistīti ar darbības mehānismu uz asinsvadu endotēlija membrānām, un, izņemot dažus izņēmumus, nebija jāveic pasākumi. Šādu efektu attīstības biežums ir robežās, ko nosaka individuālā jutība pret zālēm.

Zāļu lietošana ievērojami samazina COVID-19 izraisītu smagu slimības formu sastopamību, un to var ieteikt profilaktiskai un terapeitiskai lietošanai.

Autoru komanda
LLC Pētniecības centra aktīvo molekulu parks, Obninska:

• Jerimbetovs K.T., bioloģijas zinātņu doktors
• Zemlyanoy R.A., maģistrantūras students
• Kalašņikova E.A., Ph.D.
• Lojs V.I.
• Gončarova A.Ya., Ph.D.
• Rozievs R.A., Ph.D.

Homjakova T.I. ¹ , Ph.D. (FGBNU "Cilvēka morfoloģijas pētniecības institūts", Maskava)

Izmantoto avotu saraksts

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. et al. COVID-19 trīsvienība: imunitāte, iekaisums un iejaukšanās. Nat Rev Immunol 20, 363-374 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. Starptautiskās vīrusu taksonomijas komitejas Coronaviridae pētījumu grupa. Ar smagu akūtu respiratoro sindromu saistītais koronavīruss: klasificē 2019-nCoV un nosauc to SARS-CoV-2. Nat. Microbiol.5, 536-544 (2020). doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. Epub 2020, 2. marts.
3. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A. SARS-CoV-2 infekciju inhibīcija inženierijas radītos cilvēka audos, izmantojot klīniskas kvalitātes šķīstošo cilvēka ACE2. šūna. 2020 https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf publicēts tiešsaistē presē.
4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endoteliālo šūnu infekcija un endotelīts COVID-19 gadījumā. Lancete. 2020. gada 2. maijs; 395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub 2020, 21. apr. PMID: 32325026; PMCID: PMC7172722.
5. Flamers AJ, Andersons T, Celermajer DS. Endotēlija funkcijas novērtējums: no pētījumiem līdz klīniskajai praksei. apgrozībā. 2012. gads; 126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

Lejupielādēt rakstu PDF formātā (394 KB)

Tas ir automātisks tulkojums.
Noklikšķiniet šeit, lai lasītu publikāciju oriģinālvalodā.