PAM-1 als methode voor preventieve actie tegen coronavirusinfectie COVID-19. Resultaten van het onderzoek

Dit is een automatische vertaling.
Klik hier om de publicatie in de originele taal te lezen.

Invoering

De pathogenese van ziekten veroorzaakt door coronavirussen is momenteel goed beschreven vanuit verschillende gezichtspunten en impliceert in het algemeen de ontwikkeling van een agressieve ontstekingsreactie waarbij de luchtwegen betrokken zijn [1]. De ernst van de ziekte bij patiënten wordt bepaald door het aantal geïnfecteerde virusdeeltjes en de reactie van het gastheerorganisme, inclusief het genetisch en fenotypisch bepaalde dominante type van het immuunsysteem, evenals de aanwezigheid van chronische ziekten die de kans op ernstige complicaties ontwikkelen. Het geïnhaleerde SARS-CoV-2-virus bindt zich aan epitheelcellen in de nasopharynx en komt de cellen binnen waar het zich begint te vermenigvuldigen, waarbij de belangrijkste receptor voor SARS-CoV2 de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) -receptor is. Ciliated cellen zijn de primaire loci van infectie in de luchtwegen [2]. Verdere ontwikkeling van het proces hangt samen met de reactie van het immuunsysteem en de mate van schade aan het vasculaire endotheel, wat leidt tot de vorming van bloedstolsels en de ontwikkeling van myocardiale en cerebrale ischemie.

Naast de bovenste luchtwegen wordt ACE2 tot expressie gebracht in de longen, het hart, de nieren, de darmen en het vasculaire endotheel. De incidentie van endotheeldisfunctie is waarschijnlijk te wijten aan vaataandoeningen wanneer endotheelcellen zijn geïnfecteerd met het COVID-19-virus. Het is aangetoond dat SARS-CoV-2 in vitro 3D-modellen van menselijke bloedvaten direct kan infecteren [3]. In de beschrijving van klinische gevallen van overlijden van patiënten met de ontwikkeling van meervoudig orgaanfalen veroorzaakt door COVID-19 [4], werd de betrokkenheid van endotheelcellen van het vaatbed van verschillende organen aangetoond: tekenen van directe virale infectie van endotheelcellen en diffuse endotheliale ontstekingen werden gevonden. Het vasculaire endotheel is een actief paracrien, endocrien en autocrien orgaan dat essentieel is voor de regulatie van de vasculaire tonus en het onderhouden van vasculaire homeostase.

Endotheeldisfunctie is de belangrijkste determinant van microvasculaire disfunctie, waarbij het vasculaire evenwicht verschuift naar grotere vasoconstrictie met daaropvolgende orgaanischemie, ontsteking met gelijktijdig weefseloedeem en een procoagulante toestand [5]. COVID-19-endothelitis kan de systemische verslechtering van de microcirculatiefunctie in verschillende vaatbedden en hun klinische implicaties bij patiënten met COVID-19 verklaren. Deze hypothese biedt een grondgedachte voor therapie die gericht is op het stabiliseren van het endotheel en het bestrijden van virale replicatie. Het membranotrope medicijn dat de penetratie van het virus in endotheelcellen voorkomt en de ontwikkeling van ernstige manifestaties van coronavirusinfectie vermindert, is PAM-1, ontwikkeld door PAM-preparations LLC, dat alle noodzakelijke veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken heeft doorstaan als een antiviraal geneesmiddel met membranotrope werking.

materialen en methodes

In de periode van 24 maart tot 15 juni 2020 zijn 1140 flessen PAM-1 overhandigd aan inwoners van Moskou, de regio Moskou, Obninsk en Kaluga, waarvan 216 flessen 20 capsules bevatten met 5 mg PAM-1, de rust - 10 capsules met elk 10 mg van het medicijn. Elke deelnemer werd gevraagd om een telefoonnummer achter te laten voor communicatie, daarnaast ontving hij gedetailleerde instructies over het gebruik van het medicijn en een "hotline" telefoonnummer, dat hij op elk moment van de dag kon bellen. Deelnemers kregen gedurende 10 dagen dubbele (5 mg) en enkele (10 mg) capsules. Personen uit risicogroepen - artsen en andere medische hulpverleners, chauffeurs van het openbaar vervoer, bedrijfsleiders die niet konden overschakelen naar werken op afstand, werd aanbevolen om de opname 5-7 dagen na het einde van de eerste afspraak te herhalen. De deelnemers aan de studie verplichtten zich om dit te melden aan de hotline in geval van ernstige longontsteking die optrad tijdens het gebruik van het medicijn, evenals om gezondheidsproblemen te melden via alle communicatiekanalen: e-mail, telefoon, sociale netwerken, enz.

Aan het einde van de medicijninname zijn 114 dagboeken ontvangen van de deelnemers aan het onderzoek, op basis waarvan een analyse is gemaakt van de populatie die aan het onderzoek heeft deelgenomen. In overeenstemming met de aanbevelingen voor het innemen van het medicijn, werd een enkele kuur met medicijnen voltooid door 82 mensen, een dubbele kuur - door 27 mensen. Een drievoudige cursus met een pauze van een week werd door drie personen gevolgd, een viervoudige cursus door twee personen. Deelnemers aan het onderzoek noteerden dagelijkse gegevens in zelfcontroledagboeken, hun welzijn werd beoordeeld op een 10-puntsschaal, waarbij 0 zeer slecht is en 10 een zeer goede conditie. Aan het begin van de "tweede golf" van coronavirusinfectie kregen 100 mensen het medicijn, waarvan 5 mensen klaagden over een bijwerking in de vorm van hoofdpijn en vermoeidheid.

De effectiviteit van het medicijn werd beoordeeld aan de hand van de volgende parameters (% deelnemers van het totale aantal):

• het verschijnen van tekenen van een virale infectie na het begin van het medicijn;
• progressie van de ziekte in aanwezigheid van de eerste tekenen op de eerste dag van inname van het medicijn of zelfs eerder;
• de ontwikkeling van ontstekingen in de middelste delen van het ademhalingssysteem;
• ontwikkeling van longontsteking.

De verdraagbaarheid werd beoordeeld aan de hand van de ernst van de klachten die ontstonden na de start van het medicijn.

Onderzoeksresultaten. Bevolkingsanalyse

Het percentage mannen en vrouwen was 49:51. Een analyse van deelnemers door toewijzing aan risicogroepen naar leeftijd, aanwezigheid van chronische ziekten, beroep en kans op contact met COVID-geïnfecteerde patiënten gaf de volgende verdeling: de laag risicogroep (L, laag) omvatte 16,7%, de medium risicogroep ( M, medium) - 11,4%, in de hoogrisicogroep (H, hoog) - 35%, de zeer hoogrisicogroep (VH, zeer hoog) bestond voornamelijk uit artsen en medisch personeel - 36,9% van het totaal aantal deelnemers (Figuur 1A).

Naar leeftijd bestond de grootste groep (57%) uit personen van 18 tot 55 jaar oud, terwijl personen uit de groep met een matig (55-65 jaar) en hoog (ouder dan 65 jaar) risico 24,5% bedroegen en 18,5%, respectievelijk (Figuur 1B).

Verdraagbaarheid van het medicijn

De verdraagbaarheid van het geneesmiddel was over het algemeen goed. Hoofdpijn op de 2e, 3e of 4e dag van opname werd opgemerkt door 23 personen (20,17%), zwakte in de ochtend of slaperigheid gedurende één dag - 6 personen (5,26%), één persoon had gedurende vijf dagen klachten van bitterheid in de mond van opname had men ook misselijkheid, gepaard gaande met een afname van de druk. Twee mensen hadden op verschillende tijdstippen hoge bloeddruk. Drukschommelingen, evenals bitterheid in de mond, werden door de deelnemers opgemerkt als geen nieuwe symptomen voor hen die nog niet eerder waren opgemerkt, wat suggereert dat deze klachten geen gevolg waren van het gebruik van het medicijn. Bij het innemen van de verbeterde formule van het medicijn (5 mg voor de werkzame stof) was de ernst van hoofdpijn bij personen die eerder dergelijke klachten hadden gehad minder, zodat het kon worden genegeerd of verwijderd door standaard pijnstillers te nemen, waardoor het mogelijk werd om te voltooien het verloop van de toediening (10 dagen).

De effectiviteit van het medicijn volgens de geselecteerde parameters wordt weergegeven in Tabel 1. Het is opmerkelijk dat bij een volgend onderzoek bij artsen en medisch personeel IgM- en IgG-antilichamen tegen COVID-19 werden gedetecteerd bij 3 mensen, terwijl deze mensen dat niet deden tekenen van longontsteking hebben. Onder de 40 mensen (personeel van een tandheelkundige kliniek die niet stopten met werken) die het medicijn namen, was er ook geen sprake van symptomen van longontsteking. Onder de contactpersonen (5 personen) was er geen enkel geval van de ontwikkeling van een ernstig infectieus proces. In een groep van artsen (artsen, medisch personeel, paramedici) en ambulancechauffeurs die in Moskou wonen (18 mensen ontvingen het medicijn, vragenlijsten en zelfcontroledagboeken werden niet ingevuld, er werden geen klachten ontvangen op de hotline) meldden via communicatiekanalen dat er waren geen gevallen van longontsteking. Het was.

Ongeveer 40 mensen van niet-medische specialismen die permanent in Moskou wonen en werken, hadden ook geen klachten in verband met coronavirusinfectie, maar dienden geen documenten in en werden daarom niet opgenomen in de bovenstaande beoordeling. Tijdens de "eerste golf" van coronavirusinfectie van 23 maart tot 15 juni 2020 werden meer dan 130.000 mensen besmet in Moskou en stierven 1.358 mensen, dat wil zeggen, het sterftecijfer was meer dan 1% van de geïnfecteerden. Per 12 januari 2021 was het sterftecijfer 1,39%. Onder de meer dan 1000 mensen die PAM-1 innamen in overeenstemming met de instructies (1, 2 of meer cycli van het innemen van het medicijn), waren er geen sterfgevallen of geïdentificeerde gevallen van ernstige lekkage waarvoor ziekenhuisopname nodig was. Op basis van het geïmplementeerde onderzoeksprogramma moet PAM-1 worden beschouwd als een veelbelovend preventief medicijn in het geval van het risico op het ontwikkelen van aan COVID-19 gerelateerde complicaties.

Conclusie

Het nemen van PAM-1 in een dosis van 5-10 mg per dag leidt dus niet tot de ontwikkeling van significante negatieve effecten die de kwaliteit van leven van mensen aanzienlijk zouden verslechteren en het gebruik van farmacologische middelen zou kunnen vereisen. Geïdentificeerde voorbijgaande symptomen van de werking van het geneesmiddel op het centrale zenuwstelsel (hoofdpijn, zwakte, misselijkheid) zijn geassocieerd met het werkingsmechanisme op de vasculaire endotheelmembranen en vereisten, op enkele uitzonderingen na, geen maatregelen. De frequentie van ontwikkeling van dergelijke effecten ligt binnen de limieten die worden bepaald door de individuele gevoeligheid voor het medicijn.

Het gebruik van het medicijn vermindert de incidentie van ernstige vormen van de ziekte veroorzaakt door COVID-19 aanzienlijk en kan worden aanbevolen voor profylactisch en therapeutisch gebruik.

Auteursteam
LLC Research Center Park of Active Molecules, Obninsk:

• Yerimbetov KT, doctor in de biologische wetenschappen
• Zemlyanoy RA, postdoctorale student
• Kalashnikova EA, Ph.D.
• Loy VI
• Goncharova A.Ya., Ph.D.
• Roziev RA, Ph.D.

Khomyakova T.I. ¹ , Ph.D. (FGBNU "Onderzoeksinstituut voor menselijke morfologie", Moskou)

Lijst met gebruikte bronnen

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. et al. De drie-eenheid van COVID-19: immuniteit, ontsteking en interventie. Nat Rev Immunol 20, 363-374 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. Studiegroep Coronaviridae van de International Committee on Taxonomy of Viruses. De soort coronavirus-gerelateerd aan ernstig acuut respiratoir syndroom: classificatie van 2019-nCoV en de naam SARS-CoV-2. nat. Microbiol.5, 536-544 (2020). doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. Epub 2020 2 mrt.
3. Monteil V KH, Prado P, Hagelkrüys A. Remming van SARS-CoV-2-infecties in gemanipuleerde menselijke weefsels met behulp van oplosbare menselijke ACE2 van klinische kwaliteit. cel. 2020 https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf online gepubliceerd in de pers.
4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Endotheelcelinfectie en endotheliitis bij COVID-19. Lancet. 2020 mei 2;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5. Epub 21 april 2020 PMID: 32325026; PMCID: PMC7172722.
5. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS. De beoordeling van de endotheelfunctie: van onderzoek naar de klinische praktijk. circulatie. 2012; 126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245.

Download artikel in PDF (394 KB)

Dit is een automatische vertaling.
Klik hier om de publicatie in de originele taal te lezen.