PAM-1 作为冠状病毒感染 COVID-19 的预防措施。研究成果

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介绍

冠状病毒引起的疾病的发病机制目前从各种角度得到了很好的描述，通常意味着涉及呼吸道的侵袭性炎症反应的发展[1]。患者疾病的严重程度取决于受感染病毒颗粒的数量和宿主生物体的反应，包括遗传和表型决定的免疫系统的主要类型，以及增加感染可能性的慢性疾病的存在。出现严重的并发症。吸入的 SARS-CoV-2 病毒与鼻咽部的上皮细胞结合并进入其开始繁殖的细胞，SARS-CoV2 的主要受体是血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体。纤毛细胞是呼吸道感染的主要场所 [2]。该过程的进一步发展与免疫系统的反应和血管内皮的损伤程度有关，从而导致血栓的形成和心肌和脑缺血的发展。

除了上呼吸道外，ACE2 还在肺、心脏、肾脏、肠道和血管内皮中表达。当内皮细胞感染 COVID-19 病毒时，内皮功能障碍的发生可能是由于血管疾病所致。已经表明，SARS-CoV-2 可以在体外直接感染人体血管的三维模型 [3]。在 COVID-19 导致多器官功能衰竭患者死亡的临床病例描述中[4]，显示了各器官血管床内皮细胞的受累：内皮细胞直接病毒感染的迹象和发现弥漫性内皮炎症。血管内皮是一种活跃的旁分泌、内分泌和自分泌器官，对于调节血管张力和维持血管稳态至关重要。

内皮功能障碍是微血管功能障碍的主要决定因素，将血管平衡转向更大的血管收缩，随后出现器官缺血、伴随组织水肿的炎症和促凝血状态 [5]。 COVID-19 内皮炎可能解释了各种血管床微循环功能的全身性损害及其对 COVID-19 患者的临床意义。这一假设为旨在稳定内皮细胞同时对抗病毒复制的治疗提供了理论依据。防止病毒渗透到内皮细胞并减少冠状病毒感染严重表现发展的促膜药物是 PAM-1，由 PAM-preparations LLC 开发，作为一种抗病毒药物，它已经通过了所有必要的安全性和有效性研究促膜作用。

材料和方法

2020年3月24日至6月15日期间，共向莫斯科、莫斯科地区、奥布宁斯克和卡卢加州居民交付了1140瓶PAM-1，其中216瓶装有20粒含5毫克PAM-1的胶囊，休息 - 10 粒胶囊，每粒含 10 毫克药物。每位参与者都被要求留下联系电话以供沟通，此外，他还收到了药物使用的详细说明和“热线”电话号码，他可以在一天中的任何时间拨打。参与者接受双（5 毫克）和单（10 毫克）胶囊 10 天。高危人群——医生和其他医务工作者、公共交通司机、无法转为远程工作的商业领袖，建议在第一次预约结束后 5-7 天重复入院。该研究的参与者承诺在服药期间发生严重肺炎时向热线报告，并使用任何通信渠道报告任何健康问题：电子邮件、电话、社交网络等。

在药物摄入结束时，从研究参与者那里收到了 114 篇日记，在此基础上对参与研究的人群进行了分析。根据服药建议，82 人完成单疗程服药，27 人完成双疗程服药。三个人完成了一周休息的三次课程，两个人完成了四次课程。该研究的参与者在自我观察日记中记录每日数据，他们的幸福感以 10 分制进行评估，其中 0 表示非常差，10 表示非常好。在冠状病毒感染的“第二波”开始时，有 100 人接受了这种药物，其中 5 人抱怨出现头痛和疲劳等副作用。

通过以下参数（参与者占总数的百分比）评估药物的有效性：

• 药物开始后出现病毒感染迹象;
• 在服用药物的第一天或什至更早的第一天出现最初迹象时疾病的进展;
• 呼吸系统中段炎症的发展；
• 肺炎的发展。

耐受性通过药物开始后出现的投诉的严重程度来评估。

研究成果。人口分析

男女比例为49:51。根据年龄、慢性病的存在、职业和接触 COVID 感染患者的可能性对参与者的风险组进行分析，得出以下分布：低风险组（L，低）包括 16.7%，中等风险组（ M, medium) - 11.4%，高危组（H, high） - 35%，极高危组（VH, very high）主要由医生和医务人员组成 - 占总人数的36.9%参与者（图 1A）。

按年龄划分，最大的群体（57%）由 18 至 55 岁的人组成，而中度（55-65 岁）和高（65 岁以上）风险组的人占 24.5%，分别为 18.5%（图 1B）。

药物的耐受性

药物的耐受性通常良好。入院第2、3、4天头痛23人（20.17%），晨起无力或嗜睡1天6人（5.26%），1人口苦5天入院时，一名患者还伴有恶心，并伴有压力下降。两个人在不同的时间有高血压。参与者注意到压力波动以及口中的苦味对他们来说并不是以前没有注意到的新症状，这表明这些抱怨不是服用药物的结果。当服用改进的药物配方（根据活性物质为 5 毫克）时，以前有此类主诉的人的头痛严重程度较轻，因此可以通过服用标准镇痛药来忽略或消除，这使得有可能完成管理过程（10 天）。

根据所选参数，药物的有效性如表 1 所示。值得注意的是，在医生和医务人员中，在随后的检查中，有 3 人检测到 COVID-19 的 IgM 和 IgG 抗体，而这些人没有没有肺炎的迹象。服药的40人（未停止工作的牙科诊所工作人员）中，也没有出现肺炎症状的病例。在接触者（5 人）中，没有一例出现严重感染过程。在居住在莫斯科的一组医生（医生、医护人员、护理人员）和救护车司机（18人接受药物，问卷和自我监测日记未完成，热线未收到投诉）通过沟通渠道报告说，有均无肺炎病例。

在莫斯科长期居住和工作的约40名非医学专业人士也没有与冠状病毒感染相关的投诉，但没有提交文件，因此未被纳入上述审查范围。在2020年3月23日至6月15日的“第一波”冠状病毒感染期间，莫斯科有超过13万人被感染，1358人死亡，即死亡率超过感染者的1%。截至 2021 年 1 月 12 日，死亡率为 1.39%。在按照说明书服用PAM-1的1000多人中（服药1个、2个或更多个周期），没有死亡或发现需要住院治疗的严重渗漏病例。根据已实施的研究计划，PAM-1应被视为一种有前途的预防药物，以防出现 COVID-19相关并发症的风险。

结论

因此，每天服用 5-10 毫克剂量的 PAM-1 药物不会导致显着的负面影响的发展，这些负面影响会显着恶化人们的生活质量，并且可能需要使用药物。药物对中枢神经系统作用的确定的短暂症状（头痛、虚弱、恶心）与血管内皮膜的作用机制有关，除少数例外外，不需要采取措施。这种影响的发生频率在由个人对药物的敏感性决定的范围内。

服用该药可显着降低由 COVID-19 引起的严重疾病的发病率，可推荐用于预防和治疗用途。

作者团队
LLC 活性分子研究中心公园，奥布宁斯克：

• Yerimbetov K.T.，生物科学博士
• Zemlyanoy R.A.，研究生
• 卡拉什尼科娃 E.A.，博士
• 洛伊 V.I.
• Goncharova A.Ya.博士
• Roziev R.A.博士

霍米亚科娃 T.I. ¹ 、博士（FGBNU“人体形态学研究所”，莫斯科）

使用的来源列表

1. Tay, MZ, Poh, CM, Renia, L. 等人。 COVID-19 的三位一体：免疫、炎症和干预。 Nat Rev Immunol 20, 363-374 (2020)。 https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8
2. 国际病毒分类委员会冠状病毒科研究组。严重急性呼吸系统综合症相关冠状病毒种：分类为 2019-nCoV 并将其命名为 SARS-CoV-2。纳特。微生物学.5, 536-544 (2020)。内政部：10.1038/s41564-020-0695-z。电子版 2020 年 3 月 2 日。
3. Monteil V KH、Prado P、Hagelkrüys A. 使用临床级可溶性人 ACE2 抑制工程人体组织中的 SARS-CoV-2 感染。细胞。 2020 https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf 在线出版。
4. Varga Z、Flammer AJ、Steiger P、Haberecker M、Andermatt R、Zinkernagel AS、Mehra MR、Schuepbach RA、Ruschitzka F、Moch H. COVID-19 中的内皮细胞感染和内皮炎。柳叶刀。 2020 年 5 月 2 日；395(10234)：1417-1418。内政部：10.1016/S0140-6736(20)30937-5。 Epub 2020 年 4 月 21 日。PMID：32325026； PMCID：PMC7172722。
5. Flammer AJ、Anderson T、Celermajer DS。内皮功能的评估：从研究到临床实践。循环。 2012; 126:753-767。 doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245。

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